Hasta ve yakınları yürüyor, fırsatçılar ellerini ovuşturuyor, ama henüz ciddi bİr tedavi yok
DUCHENNE Kas Distrofisi (DMD) ve Kök Hücre
Duchenne kas distrofisine tutulmuş çocukların ailelerinden “Son Çare Kök Hücre” grubu olarak, kök hücre tedavisi için Ankara’da ve İstanbul’da “kök hücre tedavisi istiyoruz” diye gösteri yaptı!... Ancak bırakın Türkiye’yi, dünyada kök hücre tedavisiyle iyileşmiş tek hasta bile yok! Fakat ülkemizde kök hücre tedavisi yapıyoruz diyen ve umut ticareti yapan fırsatçılar var... Bunlardan biri de ülkemizde barınamadığı için Körfez ülkelerinden birine gitti ve Türkiye’den hastaları çekerek sözde tedavi ediyor... Olan hasta ailelerine oluyor.. Prof. Dr. Piraye Serdaroğlu (*) , Prof. Dr. Haluk Topaloğlu (**) (*) İstanbul Üniversitesi, (**) Hacettepe Üniversitesi
Kas hastalıklarında kök hücre tedavisi hangi aşamada? Prof. Coşkun Özdemir dergimizde çok sayıda yazı yayımlamıştı, şimdi ise yine konunun uzmanlarından saygın iki bilim insanı Prof. Piraye Serdaroğlu ve Prof. Haluk Topaloğlu’nun, kök hücre tedavisi konusundaki son gelişmeleri anlatan yazısını yayımlıyoruz. Diyorlar ki: henüz hayvan deneyleri aşamasında kök hücre çalışmaları... Ancak Sağlık Bakanlığı deneysel çalışmaların başlaması için bütçe ayırabilir, hayvan deneyleri bizde de başlayabilir...
Nöromusküler hastalıklar, kas ve sinir dokularının genetik kökenli (kalıtımsal) ya da sonradan kazanılmış olarak ortaya çıkan işlev bozukluklarıdır. Bazı durumlarda beyinden gelen komutlarda da hatalar vardır. Nöromusküler alanda bilinen 350 gen ve buna bağlı olarak farklı hastalık bulunur. Bunların arasında Duchenne kas distrofisinin (DMD) yeri önemlidir, zira bu durum sıklıkla karşımıza çıkar.
DMD, Her 3500 erkek çocukta bir görülen ve henüz gerçek anlamda tedavisi olmayan bir hastalıktır. Ülkemizde her yıl 250 erkek bebek DMD’li olarak doğuyor. Az oranda olmak üzere kızlar da belirti gösterebilir. Klinikte ilk bulgular 5 yaşından önce merdiven çıkma güçlüğü ve koşarken geri kalmadır.
Hastalığın sorumlu geninin 1987 yılında bulunmasından sonra tedavi için çabalar ve çalışmalar ciddi olarak hızlandı. 2010 yılına geldiğimizde, hastalığın özel bir genetik hata şekli ile beliren bir alt grubu (yaklaşık tüm DMD’lerin %15’i) için PTC-124 isimli molekül gelecek için ümit vermeye başladı. Ancak eldeki veriler halihazırda bu tedavinin klinik uygulaması için erken olduğunu gösteriyor.
Moleküler flaster olarak da bilinen ekson atlama (hata gösteren genin kesip atılması) ise, yine %15’lik bir grup hasta için geçerli olabilecektir: burada faz II çalışmaları halen sürüyor. Her iki tedavi seçeneği için de, eğer ön çalışmalar olumlu sonuçlanırsa, lisanslı ilaç haline gelebilmeleri için muhtemelen daha 2-3 yıllık bir süreye gereksinim olacak.
DMD açısından bugün için etkinliği saptanmış olan tek geçerli yöntem, düşük dozda kortikosteroidlerin kullanımıdır. Dünyadaki kliniklerin çoğu bunu öneriyor. Hatta önümüzdeki aylarda çok merkezli ve uluslaraası yeni bir faz III-IV projesi başlayacak. Bu tedavi ile hastalık ortadan kalkmıyor, ancak yakınmalar azalıyor.
DİĞER TEDAVİLER
DMD için kayda değer diğer tedavi projeleri şöyle sıralanabilir: Çeşitli ilaçlarla kasta bir diğer önemli protein olan utrofin miktarının yükseltilmesi, bağışıklık sisteminin yeniden düzenlenmesi, kalsi-yum regulasyonu, kas dokusuna zarar verebilecek proteazın enziminin baskılanması ve damar genişletici nitrözoksit. Gen tedavisi bugün halen hayvan modelleri için geçerlidir.
Tedavi açısından bakıldığında kök hücre tedavileri popüler bir konudur ve rejeneratif tıp ya da doku mühendisliği olarak da adlandırılabilir. Değişik türde kök hücreler vardır: Embriyodan (insanoğlunun oluşumundaki ilk hücreler), fetal (doğmamış bebek) dokulardan, kordon kanından ya da erişkinlerden kök hücre elde edilebilir. Ülkemizde uygulanmak istenen, mezenkimal kök hücresi olarak da bilinen, bir çeşit erişkin tip kök hücresidir.
Bir de ipSC adı verilen ve erişkin kök hücresinin embriyonik forma aktarılıp buradan yola çıkılması ile çalışılan ve 2006 yılında ortaya konan kök hücre uygulama şekli vardır.
Tüm bu tür hücreler için bir çekince ve az bilinen bir husus, bunların, verilen kişide bağışıklık sistemini bir biçimde uyararak istenmeyen etkiler yaratabilme tehlikesidir. Ayrıca bazıları için ileride kansere dönüşüm endişesi söz konusudur.
DMD açısından bakıldığında, ilk hücre tedavisi olan ve myoblast transferi adı verilen, genç ve olgunlaşmamış kas hücrelerinin doğrudan kasa nakli, 1990’lı yıllarda ve sınırlı olarak uygulandı. Burada amaç yenilenmenin sağlanması olarak düşünülmüştü.
Ne var ki başarısız olan bu tedavi biçiminde en büyük sorun, verilen hücrelerin yaklaşık %80’inin hemen kaybolması ve geriye kalanların da doku içine doğru sadece birkaç mm ilerleyebilmesi, çoğu zaman da bazal lamina adı verilen kas hücresi dış zarını geçememesidir. Myoblast transferini etkili hale getirmek üzere çalışmalar halen sürmektedir.
110 İNSANDA DENENİYOR, AMA
Mezenkimal kök hücresi klinik planda ve değişik hastalıklarda giderek daha fazla uygulama alanı buluyor. Bu hücre tipinin genel anlamda kansere yol açmadığına inanılmakta. Mezenkimal hücreler ile günümüzde yaklaşık 110 kadar insanda klinik uygulama çalışması sürüyor, ancak bunların hiçbiri DMD üzerine değildir. Bu öncü çalışmalar daha çok bağışıklık sisteminin etkilendiği hastalıklar, yani hemen hepsi genetik olmayan hastalıklar üze- rinedir. Halihazırda, genetik kökenli bazı beyin erimeleri ile genetik cilt hastalıklarında da elde edilen sonuçlar bu tedavinin yaygın olarak kullanılması için henüz erken olduğunu göstermektedir.
Özellikle DMD gibi genetik hastalıklar açısından büyük umut yaratan kök hücre uygulamaları bugün halen araştırma aşamasındadır. DMD modeli olan hayvanlarda yapılan deneyler, ikna edici bir düzelme göstermiyor. İnsanda yapılmış olan tek çalışmada ise, rapor dikkatli okunduğunda, hastanın tanısının ve hastayı değerlendirme yönteminin doğru ve yeterli olmayabileceği kuşkusu doğmaktadır. Tüm bunlar dikkate alındığında ve aşağıdaki nedenlerle, kanımızca mezenkimal kök hücresi tedavisinin bu hali ile DMD hastalığı için hastalara uygulanmasının ka- bul edilmesi olanaksızdır:
İTİRAZLAR
1- Yapılan temel çalışmalar sonucunda, elimizde hangi tipte kök hücrenin hastaya hangi yolla, yani damar içine mi yoksa bir başka yolla mı ve ne miktarda verileceğine dair bir veri henüz yoktur.
2- Verilen kök hücrenin gerçekten kas dokusu ile birleşme yapıp yapmayacağı üzerine veriler de belirsizdir.
3- Elde edilen hücreler kas dokusuna dönüşse bile, bunların gerçekten kasılabilen, aktif ve normal kas dokusu haline gelip gelmediği, istenen ölçüde distrofin üretip üretemeyeceği, diğer hücreler ile uygun iletişime geçebileceği bir ortamın oluşup oluşmayacağı hususu da bilinmemektedir. Hayvan deneylerinde çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. DMD’li Golden Retriever türü köpeklerden kazanılan deneyimler, bu aşamada insanda klinik uygulamaya dönüştürülememiştir, zira deneylerdeki sonuçlar halen belir- sizliğini korumaktadır.
4- Verilen kök hücrelerin hastanın kas dokusu ile birleşebilmesi için bağışıklık sistemini uyarıcı ilaçlar ve kortikosterodlerin de birlikte kullanılması önerilmektedir ki aslında zaten bu ilaçların da bağımsız olarak hastalığın bazı yönlerini azaltıcı et-kileri mevcuttur. Yani hayvan modellerindeki etkinin, verilen bu ilaçlardan mı yoksa gerçek kök hücrelerden mi kaynaklandığı da bilinmemektedir.
HENÜZ HAYVAN
DENEY AŞAMASINDA
Görüldüğü gibi, DMD tedavisinde kök hücre uygulaması konusu henüz hayvan deneyleri aşamasında ve bu hayvan deneylerinde de henüz doyurucu sonuçlar alınamadı. Sonuç alınamamasının, çalışmalarda uygun kök hücre tipi ve uygulama yöntemlerinin kullanılmamış olması gibi nedenleri olabilir.
Zaten, unutulmamalıdır ki, hayvan deneylerinde olumlu sonuç alınabilse bile, aynı tedavi yönteminin hasta insanlarda doğrudan uygulanması da aynı sonuçları vermeyebilir. Yine de hayvanlarda yapılacak temel bilim çalışmaları, tedavinin insana uygulanabilirliği konusuna ışık tutacaktır.
Bu çalışmalar, dünyanın neresinde olursa olsun, desteklenmelidir.
Ülkemizde de bu temel çalışmaların yapılabileceği kurumlar ve araştırmacı gücü vardır. DMD’li hastalar ile yakın iletişimde olan bizler, elbette kök hücre konusunda yapılacak temel bilim projelerini destekliyor, ancak kök hücre tedavisinin bu hali ile, henüz DMD’li çocuklarda uygulanamayacağını biliyoruz.
Nöromüsküler hastalıklarda temel bilim çalışmalarından birisi olan kök hücrelerin DMD’de uygulama ön çalışmalarının ülkemizde de yapılması, sonuç alınabilecek yöntemlerin geliştirilmesi, bunların uluslararası bilim çevrelerinde sunulması ve tartışılarak kabul görmesi, bizlerin de en büyük dileği.
Ülkemizden bu çalışmaların çıkmaması uluslararası arenada, bu konuda çalışan tüm hekimleri bir eksiklik duygusuna sürüklemektedir. Biz klinisyenler bu konuda yapılacak çalışmalarda her tür bilgi yardımında bulunmak için gönüllüyüz ve laboratuvar çalışmaları için destek vermek isteriz. Bu amaçla kök hücre araştırmacılarına fikir verebilecek dene-yimiz ve isteğimiz vardır.
Bu hususu çeşitli bilimsel ve idari ortamlarda gerek Sağlık Bakanlığı yetkililerine gerekse araştırmacılarımıza zaten ilettik, bu vesile ile burada da tekrar ediyoruz.
Bu konuda ciddi miktarda parasal desteğe gereksinim olduğu yadsınamaz. Bu nedenle hasta ailelerimizi, ülkemizde DMD’de kök hücre uygulamaları konusunda başka uğraşlar içinde görmekten çok, hayvan deneylerine yoğunlaşılması için fazladan çaba göstermeye davet ediyoruz.
DAHA UYGULAMA YOK
Hasta sağlığı ve ahlaki kaygılarla bir kez daha vurgulamak isteriz ki, yeryüzünde henüz DMD’de kök hücre uygulaması yoktur, yani kök hücre ile tedavi edilmiş tek bir DMD’li hasta bulunmamaktadır. Bu gerçek olsa idi zaten ülkemizde de var olurdu.
Gelişmelerin bu aşamasında DMD’li hastalarımızda kök hücre tedavisi yapılması konusunda israr edilirse, o zaman bu ancak, başka ülkelerde de var olan ve hastalarımızı özenle korumaya çalıştığımız, ‘tıbbi turizm’in yolunu açar ve gerek ülkemizde, gerekse başka ülkelerdeki DMD’li hasta ailelerini, boş umutlarla ağır maddi sıkıntılara sokar.
Bizler önemle fırsat avcılarına yüz verilmemesini tavsiye ediyoruz. Bu aşamada yapılması gereken hayvan deneylerine ağırlık vermek olmalı.
Dünyada -ve umuyoruz ki ülkemizde- bu gelişme- ler olurken bizler, konudan hastalarımızı haberdar etme ve uygun zemin geliştiğinde bu tedavileri hastalarımıza uygulama görevini üstleniyor, diğer meslektaşlarımızın da üstleneceğini biliyoruz. Bu konuda yapılacak çalışmalara ülkemizin de katkıda bulunması elbette hepimizin isteği. Ancak hastalarımızda yararı kanıtlanmamış tedaviler uygulanmasına itiraz ediyoruz.
Unutulmamalıdır ki, her hekim hastasının i-yileşmesini ister ve bunun için çaba gösterir. Ülkemiz en az 30 yıldır, uluslararası nöromusküler dünyasının önemli bir ayağıdır. Konuyla ilgili hekimlerimiz dünyadaki çeşitli nöromüsküler akademik kuruluşlarda bilimsel ve idari görevler alıyorlar. Bizim heyecanımızı üst düzeyde tutan, nöromusküler hastalıklar alanındaki gelişmelerdir. Umarız yakın gelecekte gerçek tedaviler söz konusu olur. Bu aslında tüm dünyadaki bilim adamlarının rüyasıdır. Şu hali ile tüm ülkeler sakinlik ve olgunluk içinde beklemektedirler, bizim ailelerimize yakışanın da bu olduğunu düşünüyoruz.
Son olarak hastalarımızın, ülkemizde en çok aksadığını bildiğimiz hizmetlerden olan, yaşam kalitesinin yükseltilmesi için verdikleri her tür mücadeleyi de ayrıca desteklediğimizi belirtmek isteriz. Bu husus hekimleri aşan bir durumdur. Sevgili ailelerimizin yerel yönetimler (belediyeler), okul idarecileri ve kaymakamlıklarla sürekli iletişim halinde bulunmalarını, bir arada olabilecekleri kuvvetli hasta örgütlenmeleri içinde yer almalarını önermekteyiz.
Sistemde iyi çalışmayan ögelerden hekimi sorumlu tutmak, basit bir yaklaşımdır. Unutulmamalıdır ki sorun hastalıktır ve sorunun yandaş ögeleri hasta ile hekimdir. Tanı ve tedavi süreci ise hasta ve hekim arasındaki başlıca köprüdür.
Yani hasta ve hekim birbirlerine karşıt taraflar değil, hastalığa karşı yürütülen mücadelenin, el ele çalışacak parçalarıdır: birbirlerine karşı değil, yan yanadırlar. Hasta, özellikle de uzun süreli hastalığa sahip bir hasta, elbette umut istiyor. Hekim ise bu umuda karşılık vermek durumundadır.
Ancak hekimlik, umut vericiliği kolay yapamaz. Çünkü önerilen her yeni tedaviye bilimsel bir şüphecilikle ve temkinle yaklaşmak durumundadır. Bu, basit bir umut dağıtıcısı olmak yerine, hastasına zarar vermeme kaygısından kaynaklanır. Zira hastalık bir sorun, hasta ise insandır. Bugün elimizdeki veriler ışığında DMD’de kök hücre uygulamaları konusundaki tavrımız bu çerçevede ele alınmalıdır.
Kaynaklar:
1- Emery AEH . Heritibality of common neuromuscular disorders.. Neuromusc Disord 20; 476, 2010 2- Farini ve ark. Cell based therapy for Duchenne muscular dystrophy. J Cell Physiol 221; 526-34, 2009 3- Ichim TE ve ark .Mesenchymal stem cells as anti-inflammatories: implications for treatment of Duchenne muscular dystrophy.. Cell Immunol 260; 75-82, 2010 4- Kang PB ve ark. Inefficient dystrophin expression after cord blod transplantation in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve 41; 746-50, 2010 5- Kazuki Y ve ark. Complete genetic correlation of ips cells from Duchenne muscular dystrophy. Kazuki Y ve ark. Mol Ther 18; 386-93, 2010 6- Komite raporu. Human Stem Cell Research and Regenerative Medicine: a European Perspective on Scientific, Ethical and Legal Issues. the European Science Foundation, Haziran 2010, www.esf.org 7- Markert C ve ark . Mesencyhmal stem cells: emerging therapy for Duchenne muscular dystrophy.. PM R. 1(6): 547–59, 2009 8- Meregalli ve ark. Stem cell therapies to treat muscular dystrophy: progress to date.. BioDrugs 24; 237-47, 2010-08-11 Targeting fibrosis in duchenne muscular dystrophy. Zhou L, Lu H. J Neuropathol Exp Neurol 69; 771-6, 2010-08-11 9- Mitripant ve ark. Personalised genetic intervention for Duchenne muscular dystrophy: antisense oligomers and exon skipping.. Curr Mol Pharmocol 2; 6-15, 2010 10- Park IH. DYS-HAC-iPS cells: the combination of gene and cell therapy to treat duchenne muscular dystrophy. Park IH. Mol Ther 18; 238-40, 2010 11- Pichivant ve ark. Expression of dog microdystrophin in mouse and dog muscles by gene therapy. Mol Ther 18; 1002-9, 2010 12- Wagner JE ve ark. Bone marrow transplant for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 363; 629, 2010